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1999年选秀大会上，来自阿根廷、22岁的马努-吉诺比利以次轮第57顺位被马刺队选中。不过他选择先去意大利打球，直到2002年才正式进入联盟。北京时间2002年10月30日，吉诺比利迎来了NBA首秀，对手是当时如日中天的洛杉矶湖人。这场比赛吉诺比利替补出场，20分钟得到7分2篮板3助攻4抢断1盖帽。整个新秀赛季，吉诺比利常规赛场均7.6分2.3篮板2助攻1.4抢断；季后赛场均9.4分3.8篮板2.9助攻1.7抢断，帮助马刺夺得队史第二场座总冠军。伴随稳定的发挥，吉诺比利在2004-05赛季开始前与马刺完成续约，并在出战的全部74场比赛中担任首发，场均16分，这是他整个职业生涯中唯一一个完全首发的赛季。同时，他在本赛季第一次入选全明星。季后赛中他有了更好的发挥，场均20.8分5.8篮板4.2助攻，并夺得生涯第二座总冠军。2006-07赛季，吉诺比利大部分比赛（赛季下半程）被安排在替补阵容，但这没有给他造成消极情绪，相反，他再度刷新个人场均得分（16.5分）。并且，这一年季后赛他以场均16.7分再度帮助马刺夺冠。尽管主要担任替补，但2007-08赛季是吉诺比利职业生涯场均出场时间（31.1分钟）最长的一个赛季，他场均19.5分4.8篮板4.5助攻和40.1%的三分命中率均为当时的生涯新高，成功当选年度最佳第六人。接下来的一年，吉诺比利受到右脚腓骨及脚踝伤病影响仅出战了44场常规赛，并且缺席了季后赛。不过伤病并没有消磨掉他的斗志，相反，马刺球迷等来的是凤凰涅槃。2010-11赛季可谓吉诺比利职业生涯另一个高光赛季，因为他在个赛季第二次（也是最后一次）入选全明星。常规赛场均17.4分3.7篮板4.9助攻1.5抢断；季后赛场均20.6分4篮板4.2助攻。然而，伤病再次侵袭了他，吉诺比利在2011-12赛季中期左手骨折，整个赛季仅仅出战了34场常规赛。不过值得称道的是，这个赛季马努投篮和三分命中率都达到了生涯之最，分别是52.6%和41.3%。