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安史之乱后，最迟在唐宪宗元和三年（808年）冬，唐朝的西域地区全部陷落，安西四镇被吐蕃占领。

此后接近一千年里，各中央王朝虽有晚唐河西张议潮归义军、北宋末年王韶扩地2000余里的河湟开边、元初疆域西至天山、明初在嘉峪关外设有哈密等关西七卫，但都未能收复西域地区。

明末清初时，准噶尔汗国虎踞西域和中亚，勾结蒙藏，多次出兵蒙古和青藏，疆域最大时达到700万平方公里，和清朝对峙达70余年之久。

乾隆十九年（1754年），准噶尔汗国达瓦齐继位，内乱加重。乾隆帝打算用兵，询问群臣意见，满朝文武多持否定态度。乾隆帝乾纲独断,决定出兵西域，兆惠总理粮饷。

乾隆二十年（1755年），清朝乾隆皇帝趁准噶尔内乱之机出兵进占伊犁，击溃准噶尔汗达瓦齐军，达瓦齐逃往南疆乌什。但定边左副将军准噶尔人阿睦尔撒纳于当年八月再次叛乱。领兵西征的最高军事长官定边将军班第、参赞大臣鄂容安在伊犁兵败自杀，驻扎乌鲁木齐的定西将军永常闻讯后怯懦，撤军至巴里坤，伊犁留守官兵孤立无援全部牺牲。乾隆帝震怒，罢永常逮京师。定边右副将军萨喇尔被俘逃脱，但定罪临阵脱逃，罢职解京监禁。总理粮饷的兆惠临危受命，移驻巴里坤军营。

乾隆二十一年（1756年），清军再次收复伊犁。但新任的定西将军策楞虚报战绩，新任的参赞大臣退缩不进，两人被解送京师；协办大学士达尔党阿和领侍卫内大臣哈达哈畏缩犹豫，两人被夺爵论罪。准噶尔部多次反叛，西域之乱又起。兆惠被授定边右副将军，移师伊犁，平定反叛的准噶尔部。

乾隆二十二年（1757年），兆惠转战乌鲁木齐，一日作战十余次，战马几乎用尽。大军在冰雪中行进，沿途经历多次殊死鏖战，准噶尔汗国末代大汗阿睦尔撒纳逃入俄罗斯，不久染天花而死，准噶尔汗国灭亡，清军收复北疆。因准噶尔部落时叛时降，反复无常，乾隆帝震怒，认为其“豺狼成性”，下令屠杀，“永绝根株”，准噶尔人几乎灭绝，数千里内逐无一人，只剩下一个无人的准噶尔盆地。十二月，南疆回部首领大小和卓叛乱。兆惠授定边将军，前往讨伐。

乾隆二十三年（1758年）八月，兆惠由伊犁率部南下，指挥清军多次与回部大小和卓交战。

领队大臣顺德讷因为疏防被小和卓等脱逃，被论罪处斩；靖逆将军觉罗雅尔哈善因安坐纵敌等罪，被解京正法；参赞大臣哈宁阿因玩误失机等罪，令自尽。

兆惠兵锋直指叶尔羌城（大小和卓所在地），大小和卓坚壁清野，兆惠遭到黑水营之围，三千兵马人被两万叛军围困达三个月之久。粮食不够，只好吃人。《啸亭杂录》记载，兆惠让士兵劫掠附近的牧民，然后杀之充饥。如果劫掠到一对夫妇，那么就先杀了丈夫，让妻子烹饪丈夫给清军吃，第二天再把妻子杀了吃肉。

努尔哈赤后代爱新觉罗·昭梿的《啸亭杂录》：粮日乏，仅瘦驼羸马亦将尽，各兵每乘间出掠回人充食。或有夫妇同掳至者，杀其夫，即令其妻煮之，夜则荐枕席。明日夫肉尽，又杀此妇以食，被杀者皆默然无声，听烹割而已……”

乾隆二十四年（1759年），兆惠历经千辛万苦，最终率军征服天山南路（今称南疆），平定大小和卓叛乱，至此天山南北尽并入清朝版图。清朝一统天山南北近210万平方公里的土地，收复自唐安史之乱以来天朝失去近千年的西域，在当时的王朝立场上看，这是征服的新疆土，故称为“新疆”。

乾隆二十五年（1760年），兆惠返京，位列乾隆帝平定回疆之乱功臣图，悬挂于紫光阁。

乾隆二十七年（1762年），清政府设伊犁将军，全称为总统伊犁等处将军。是清朝设立的新疆地区名义上的最高军政长官。伊犁将军辖境东到哈密和巴里坤、西到葱岭和楚河、塔拉斯河流域，北到巴尔喀什湖和额尔齐斯河中上游，南到昆仑山。明瑞为第一任伊犁将军，1912年志锐作为最后一任伊犁将军而结束。

此前，因全民信奉藏传佛教的统治民族蒙古准噶尔部人口几乎灭绝，新疆及中亚部分（吉尔吉斯斯坦全部，塔吉克斯坦、乌兹别克斯坦部分，哈萨克斯坦东部）的剩余民族已完全伊斯兰化。乾隆帝决定增兵新疆，携眷驻防。拣选索伦、察哈尔余丁派往伊犁驻防，绿营官兵分布南北两路，有驻防、换防之分。驻防者携眷之兵，永远驻守，满洲绿营亦如之。新疆共设官一千四百员，驻军一万九千人。