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前311年，秦惠文王去世，其子秦武王继位。在秦武王尚为太子时就不喜欢张仪，等到他继承王位后，很多大臣在秦武王面前指责张仪说他为人不讲信用、反复无常，以卖国谋图恩宠，如果大王要再任用他，恐怕被天下人所耻笑。前310年，秦武王将张仪、魏章（战国时期秦国将领。秦惠文王更元十三年得樗里疾之助，大败楚军于丹阳（今豫西丹水北），俘其将屈匄，斩首八万，夺取了汉中之地）驱逐至魏国。同年，秦武王与魏襄王在临晋（今陕西省大荔县东）会见，派兵攻打义渠、丹犁。

前311年，蜀国国相陈庄(战国时期秦国大臣，公元前316年被封蜀国相国)作乱，杀蜀侯通国。次年，刚刚继位的秦武王派庶长甘茂为主将，平定蜀国叛乱，诛杀陈庄。

前309年，秦武王在秦国设置丞相的官位，任命甘茂（姬姓，甘氏，名茂，下蔡（今安徽颍上甘罗乡）人，战国中期秦国名将）为左丞相，樗里疾（又称樗里子、严君疾，嬴姓，名疾，战国时期秦国宗室将领，秦孝公庶子，秦惠文王异母弟，其母为韩国人）为右丞相，此举成为记载以来，中国历史上第一位设立丞相制度的君王。丞相制度在中国有将近长达1600年的历史，直到明朝朱元璋时期才被废除，历史证明，这一举措相当有远见，并为后世带来了深远的影响。前308年，秦武王与魏襄王在临晋城外相会。

前308年，秦武王封蜀侯通国之子公子恽为蜀侯，并派司马错（生卒年不详，少梁（今陕西韩城南）人。战国时期秦国名将，历史学家司马迁八世祖，历仕秦惠文王、秦武王、秦昭襄王三朝）帅领巴、蜀联军共十万，携带大船万艘、米六百万斛从枳县（今重庆市涪陵区西南）南部攻打楚国，夺取商於（今湖南省西部及贵州省东北部）之地，建立黔中郡（是战国时期楚国初置的郡，秦朝将原楚国巫郡和黔中郡合并为新的“黔中郡”，郡治黔城（今湖南怀化市沅陵县城西的黔城)），为秦朝“三十六郡”之一）。

前308年，秦武王对甘茂说：“寡人想乘着垂帷挂幔的车子，通过三川郡（是秦朝的郡级行政区。最早是战国韩宣王置，以境内有河、雒、伊三川而得名），一睹周天子王城的辉煌。如果能满足这个愿望，即使死去也心满意足。”甘茂心领神会，对秦武王说：“请允许我出使魏、赵两国，与两国相约去攻打韩国，并请向寿（秦宣太后的母家亲戚战国时期秦国将领。）和我一同前往。”秦武王答应了甘茂的请求。甘茂奉命先出使魏国，后出使赵国。甘茂回国后对向寿说：“请您回去将我出使两国的结果报告给秦武王，说‘魏国已答应共同出兵，但我希望大王先不要攻打韩国’。事情成功了，全算作您的功劳。”向寿回到秦国，将甘茂的话转告给秦武王，秦武王到息壤迎接甘茂。

甘茂到达息壤，秦武王问他不攻打韩国的原因，甘茂回答说：“宜阳（今河南省宜阳县西）是个大县，集中了上党、南阳两郡的兵力和财物，名为县，其实是个郡，现在我国不远千里出兵攻打宜阳，取胜有很大困难。从前，孝子曾参（姒姓，曾氏，名参（学术界有两种说法，一读shēn，一读cān），字子舆，鲁国南武城（今山东平邑，一说山东嘉祥）人。春秋末年思想家，儒家大家，孔子晚年弟子之一，儒家学派的重要代表人物，夏禹后代。）居住在费邑（今山东省鱼台县西南），鲁国有个与曾参同姓同名的人杀了人，有人告诉曾参的母亲说‘曾参杀了人’，他的母亲正在织布，神情泰然自若；过了一会儿，一个人又来告诉他的母亲说‘曾参杀了人’，他的母亲仍然织布神情不变；不一会，又有一个人告诉他的母亲说‘曾参杀了人’，他的母亲扔下梭子，走下织布机，翻墙逃跑了，凭着曾参的贤德与他母亲对他的信任，有三个人怀疑他，真使他母亲害怕他杀了人。现在我的贤能比不上曾参，大王对我的信任也不如曾参的母亲信任曾参，可是怀疑我的决非只是三个人，我害怕大王也像曾参的母亲一样怀疑我啊。当初，张仪向西兼并巴蜀的土地，向北扩大了西河郡之外的疆域，向南夺取了上庸（今湖北省竹山县东南），天下人并不因此赞扬张仪，而是认为大王贤能。魏文侯派乐羊带兵去攻打中山国，打了三年才攻下中山，乐羊回到魏国论功请赏，而魏文侯把一箱子告发信拿给他看，吓得乐羊一连两次行跪拜大礼说：‘这可不是我的功劳，全靠君侯啊。’如今我是个寄居秦国的臣僚，樗里疾和公孙奭二人会以韩国国力强大为理由来同我争论攻韩的得失，大王一定会听从他们的意见，这样就会造成大王欺骗魏王而我将遭到韩相公仲倗的怨恨。”秦武王说：“请让我跟您盟誓。”于是派甘茂率兵攻打宜阳。

当秦、韩两军在宜阳交战时，冯章对秦武王说：“宜阳久攻不下，如果韩、楚两国联合，趁我军疲惫之时进攻，那么我方肯定处境危险。不如大王许诺将汉中郡割让给楚国，麻痹楚国不让它救援韩国，这样韩国必然孤立。”秦武王于是派冯章出使楚国，向楚怀王许诺割让汉中之地。宜阳之战结束后，秦武王背约没有割地。

甘茂攻打宜阳五个月也不能攻下，樗里疾和公孙奭果然提出反对意见。秦武王想召甘茂回国，打算退兵。甘茂说：“息壤之盟就在那里，大王您可不要忘记。”秦武王于是增调兵力援助甘茂。

前307年，秦军攻克宜阳，斩首六万。秦军乘胜渡过黄河，夺取了武遂（今山西省垣曲县东南）并筑城，韩襄王被迫派公仲倗到秦国谢罪，同秦国讲和。而前来救援韩国的楚国大将景翠(又称为景痤，生卒年不详，战国中期楚国重要将领。景氏是楚平王之后，属于宗室贵族，因此景翠能够爵至执圭，官至柱国)也趁机进兵，秦国被迫献煮枣（今山东省东明县南）求和。同年，魏襄王派太子朝见秦武王。

宜阳之战后，前307年，秦武王派樗里疾率领百辆战车先到达周都王城（今河南省洛阳市王城公园附近），周赧王派士兵列队迎接，姿态十分恭敬。秦武王随后到达周都王城，与孟说比赛举“龙纹赤鼎”，结果折断胫骨、失血过多而死，孟说因怂恿秦武王举鼎被诛灭三族。秦武王死后葬于永陵（今陕西省咸阳市周陵乡周陵村南），赵武灵王派代郡郡相赵固迎立在燕国当人质的秦武王之弟公子稷回秦国继位，即秦昭襄王。