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十八岁时，被授帐前都尉，参与守镇江，开始担当军事要任。洪武九年（1376年）以副帅之职随邓愈征讨吐蕃，因军功被封西平侯，赐丹书铁券。洪武十四年（1381年），与傅友德、蓝玉率兵三十万征云南。云南平定后，沐英留滇镇守，其镇滇南十年间，大兴屯田，劝课农桑，礼贤兴学，传播中原文化，安定边疆。洪武十五年（1382年），沐英因义母马皇后病逝，悲伤过度而咳血。洪武二十五年（1392年），又因太子朱标的去世，遭受打击而患病，两个月后病逝于云南任所，年仅四十八岁。朱元璋倍感痛惜，命归葬京师，追封黔宁王，赐谥“昭靖”，侑享太庙。此后，沐氏子孙世代镇守云南，直至明末。

沐天波，沐启元之子，崇祯元年（1628年）十二月袭爵。永历十五年（1661年）随南明永历帝朱由榔入缅甸，于咒水之难中力战殉国。