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隋末唐初时，西突厥汗国虎踞西域和中亚，东起敦煌，西尽里海，疆域达到320万平方公里，和隋唐二朝对峙达70余年之久。

唐太宗贞观年间，西突厥内部变乱迭起，贵族争立。唐太宗病逝后，唐高宗永徽二年（651年），曾归附唐太宗的阿史那贺鲁自立可汗，总领十姓部落，控制西域各国，进攻唐朝的庭州（唐朝天山以北的政治、军事重镇，于此屯田驻军），攻陷金满城(今新疆奇台县西)及蒲类县(今奇台县东南)，杀掠数千人。唐朝开始攻伐西突厥，发动三次大的战役，虽有重大战果，但均未取得全胜。

唐高宗显庆二年(657年)，唐高宗再次派遣右屯卫将军苏定方领军讨伐西突厥汗国，任命其为伊丽道行军大总管，发唐兵及回纥骑兵万余人。苏定方率部从金山（今蒙古国西部阿尔泰山）北道出兵，遣原西突厥酋长、右卫大将军阿史那弥射及左屯卫大将军那史阿步真为流沙道安抚大使，自南道招集西突厥旧部，以为策应。苏定方率军至金山(今阿尔泰山)北，首先击破处木昆部，木昆部率万余帐归降。唐军将所得贺鲁俘获的泥孰部家属全部送还，并厚加赏赐，从而争取了泥孰部共击贺鲁。贺鲁率领十姓部落十万人迎战，苏定方率汉军及回纥兵一万余人同贺鲁展开战斗。在敌强我弱的情况下，苏定方令步兵持矛环据南原，自率骑兵列阵于北原。十姓部落大军三冲南原步兵，三战三败。苏定方率骑兵乘势从敌侧后反击，大败十姓部落，追击30里，斩获数万人。

唐军继续进击，扩大战果，贺鲁仅率数百骑西遁。当时正是风雪弥漫，地上积雪达两尺多厚。许多将士请示俟雪霁再行。但苏定方指出，绝不能给敌以喘息之机，贺鲁以为雪深，必存侥幸心理，急追之必可大获全胜，遂鼓舞士众，继续踏雪追击，昼夜兼程，进至双河，与南路大军会师。又长驱200余里，直抵金牙山(今乌兹别克共和国塔什干东北)贺鲁牙帐，乘其将去打猎、毫无戒备之际，突然发起攻击，斩获数万人。贺鲁与其子咥远、婿阎啜等逃往石城(今乌兹别克共和国塔什干一带)。苏定方遂息兵，令西突厥诸部各归所居，修复道路，设置驿站，划定区域，恢复生产。并将贺鲁掳掠的财物、牲畜等各归原主，西突厥十姓安居如故。又命萧嗣业率兵继续追歼贺鲁，自引军班师。

显庆三年（658年）二月，石国人诱擒贺鲁，送交萧嗣业，西突厥遂亡。同年十一月，贺鲁被押解到长安。贺鲁曾对萧嗣业说：“我本是亡虏，先帝待我厚，而我背叛他。现在天怒降罚，我还说什么？听说汉人法律是杀人必在都市。我愿在昭陵就死，能向先帝谢罪。”唐高宗知道后，将贺鲁押到昭陵，祭告以后赦而未杀。唐高宗升苏定方为左骁卫大将军，封邢国公，另封其子苏庆节为武邑县公。

至此，唐统一西突厥全境，“收其人畜前后四十余万”。息兵后，苏定方令西突厥诸部各自回到原来居住的地方。他开通道路、设置邮驿、掩埋尸骨，慰问百姓疾苦，划定部落地界，恢复畜牧业生产。凡被贺鲁掳掠的财物、牲畜等，全部归还原主，十姓部落像原来一样相安无事。安西都护府迁回高昌故地。

西突厥灭亡后，原臣服于西突厥的中亚诸国纷纷降附，整个西域置于唐朝的掌控之下。唐依两厢分治的策略，分别设置濛池都护府（今中亚楚河以西至咸海一带）和昆陵都护府（今中亚楚河以东至新疆北部地区），并将西突厥“其所役属诸国皆置州府”。

显庆四年（659年），苏定方以少胜多，于乌海大败吐蕃副大相达延莽布支。同年冬，葱岭（今帕米尔高原）以西的思结阙俟斤都曼原先统制众胡，率其所部和疏勒（今新疆西南部喀什一带）、朱俱波（今新疆西南部叶城一带）、喝般陀（又称葱岭国，今新疆西南部塔什库尔干一带）三个国家再度反叛，攻破于阗（今新疆和田一带）。高宗诏令苏定方为安抚大使，再度西征。

苏定方经过长途跋涉，抵达叶叶水（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内的锡尔河），而敌军在马头川筑营据守。苏定方便挑选一万名精锐步兵、三千名骑兵飞驰突袭，一天一夜强行进军三百里，至天明时到达城西十里远。都曼大惊，率军在城门外仓促应战，被打得惨败，逃到马保城。苏定方又挥师速攻，唐军进逼城门之下。到了夜间，后续部队陆续赶到，将城池四面包围起来，并伐木以制造攻城器械，遍布城下。都曼无计可施，于是把自己捆绑起来，出城投降。

显庆五年（660年）正月，苏定方率军押送俘虏到东都洛阳，唐高宗亲临乾阳殿，举行受降仪式。自此，葱岭以西全部平定。苏定方因功被加赐在邢州钜鹿的实封食邑五百户，并升任左武卫大将军。

龙朔元年（661年），唐朝对原属西突厥势力范围内的葱岭以西诸国再次进行大规模建制行政区划。至此，唐帝国统辖的西部疆域直抵咸海（一说里海）， 臻于极致。

安史之乱后，最迟在唐宪宗元和三年（808年）冬，唐朝的西域地区全部陷落，安西四镇被吐蕃占领。

​此后接近一千年里，各中央王朝虽有晚唐河西张议潮归义军、北宋末年王韶扩地2000余里的河湟开边、元初疆域西至天山、明初在嘉峪关外设有哈密等关西七卫，但都未能收复西域地区。

​明末清初时，准噶尔汗国虎踞西域和中亚，勾结蒙藏，多次出兵蒙古和青藏，疆域最大时达到700万平方公里，和清朝对峙达70余年之久。

乾隆十九年（1754年），准噶尔汗国达瓦齐继位，内乱加重。乾隆帝打算用兵，询问群臣意见，满朝文武多持否定态度（如清朝名臣刘统勋）。乾隆帝乾纲独断，决定出兵西域，兆惠总理粮饷。

乾隆二十年（1755年），清朝乾隆皇帝趁准噶尔内乱之机出兵进占伊犁，击溃准噶尔汗达瓦齐军，达瓦齐逃往南疆乌什。但定边左副将军准噶尔人阿睦尔撒纳于当年八月再次叛乱。领兵西征的最高军事长官定边将军班第、参赞大臣鄂容安在伊犁兵败自杀，驻扎乌鲁木齐的定西将军永常闻讯后怯懦，撤军至巴里坤，伊犁留守官兵孤立无援全部牺牲。乾隆帝震怒，罢永常逮京师。定边右副将军萨喇尔被俘逃脱，但定罪临阵脱逃，罢职解京监禁。总理粮饷的兆惠临危受命，移驻巴里坤军营。

乾隆二十一年（1756年），清军再次收复伊犁。但新任的定西将军策楞虚报战绩，新任的参赞大臣退缩不进，两人被解送京师；协办大学士达尔党阿和领侍卫内大臣哈达哈畏缩犹豫，两人被夺爵论罪。准噶尔部多次反叛，西域之乱又起。兆惠被授定边右副将军，移师伊犁，平定反叛的准噶尔部。

乾隆二十二年（1757年），兆惠转战乌鲁木齐，一日作战十余次，战马几乎用尽。大军在冰雪中行进，沿途经历多次殊死鏖战，准噶尔汗国末代大汗阿睦尔撒纳逃入俄罗斯，不久染天花而死，准噶尔汗国灭亡，清军收复北疆。因准噶尔部落时叛时降，反复无常，乾隆帝震怒，认为其“豺狼成性”，下令屠杀，“永绝根株”，准噶尔人几乎灭绝，数千里内逐无一人，只剩下一个无人的准噶尔盆地。十二月，南疆回部首领大小和卓叛乱。兆惠授定边将军，前往讨伐。

乾隆二十三年（1758年）八月，兆惠由伊犁率部南下，指挥清军多次与回部大小和卓交战。

领队大臣顺德讷因为疏防被小和卓等脱逃，被论罪处斩；靖逆将军觉罗雅尔哈善因安坐纵敌等罪，被解京正法；参赞大臣哈宁阿因玩误失机等罪，令自尽。

兆惠兵锋直指叶尔羌城（大小和卓所在地），大小和卓坚壁清野，兆惠遭到黑水营之围，三千兵马人被两万叛军围困达三个月之久。粮食不够，只好吃人。《啸亭杂录》记载，兆惠让士兵劫掠附近的牧民，然后杀之充饥。如果劫掠到一对夫妇，那么就先杀了丈夫，让妻子烹饪丈夫给清军吃，第二天再把妻子杀了吃肉。

努尔哈赤后代爱新觉罗·昭梿的《啸亭杂录》：粮日乏，仅瘦驼羸马亦将尽，各兵每乘间出掠回人充食。或有夫妇同掳至者，杀其夫，即令其妻煮之，夜则荐枕席。明日夫肉尽，又杀此妇以食，被杀者皆默然无声，听烹割而已……”

乾隆二十四年（1759年），兆惠历经千辛万苦，最终率军征服天山南路（今称南疆），平定大小和卓叛乱，至此天山南北尽并入清朝版图。清朝一统天山南北近210万平方公里的土地，收复自唐安史之乱以来天朝失去近千年的西域，在当时的王朝立场上看，这是征服的新疆土，故称为“新疆”。

乾隆二十五年（1760年），兆惠返京，位列乾隆帝平定回疆之乱功臣图，悬挂于紫光阁。

乾隆二十七年（1762年），清政府设伊犁将军，全称为总统伊犁等处将军。是清朝设立的新疆地区名义上的最高军政长官。伊犁将军辖境东到哈密和巴里坤、西到葱岭和楚河、塔拉斯河流域，北到巴尔喀什湖和额尔齐斯河中上游，南到昆仑山。明瑞为第一任伊犁将军，1912年志锐作为最后一任伊犁将军而结束。

此前，因全民信奉藏传佛教的统治民族蒙古准噶尔部人口几乎灭绝，新疆及中亚部分（吉尔吉斯斯坦全部，塔吉克斯坦、乌兹别克斯坦部分，哈萨克斯坦东部）的剩余民族已完全伊斯兰化。乾隆帝决定增兵新疆，携眷驻防。拣选索伦、察哈尔余丁派往伊犁驻防，绿营官兵分布南北两路，有驻防、换防之分。驻防者携眷之兵，永远驻守，满洲绿营亦如之。新疆共设官一千四百员，驻军一万九千人。